Behavioral effects of antidepressant treatments in mice : a focus on BDNF

Major depressive disorder (MDD) affects millions of people every year and produces significant human suffering and economic burden to society. The symptomatology of MDD is heterogeneous and multidimensional, and only two core symptoms, depressed mood and anhedonia, are frequently shared by patients. Consequently, modeling of MDD is challenging, and only depression-related phenomena, not depressed mood itself, can be examined in animals. MDD is commonly treated with antidepressant drugs (or antidepressants, ADs). However, monoamine-based ADs act in a delayed-onset manner and often exhibit only moderate clinical efficacy. Electroconvulsive therapy (ECT) remains the treatment of choice for treatment-resistant depression (TRD) and for cases for which a rapid clinical response is required. Given the practical and ethical limitations of ECT, the development of fast-acting ADs is needed. Importantly, the NMDA receptor antagonist ketamine has been shown to produce rapid and long-lasting AD effects in TRD patients. Changes in the levels and signaling of neurotrophin brain-derived neurotrophic factor (BDNF) have been associated with the etiology of MDD. However, studies of genetically modified mice expressing altered levels of BDNF have not provided a solid link between BDNF deficiency and depression-related behavior. By contrast, emerging evidence indicates that the effects of ADs are mediated by BDNF and its tropomyosin-related kinase B receptor, TrkB. ADs enhance BDNF-TrkB signaling and thereby facilitate neuronal plasticity in the brain. Recent evidence indicates that these changes in plasticity lead to the restoration of juvenile-type plasticity in the adult rodent cortex, which allows environment-driven reorganization of brain networks. Based on these data, the network theory of AD action was formulated. However, it is unclear if this concept can be generalized to diverse neuronal networks. The main aims of this thesis were to investigate the importance of TrkB signaling in the anxiety- and depression-like behavioral phenotype in mice, to examine the role of BDNF-TrkB signaling in the antidepressant-like effects of glutamatergic drugs in mice, to study the network theory of ADs in a mouse fear extinction paradigm and to investigate the behavioral effects of adult fluoxetine treatment in mice exposed to fluoxetine early in life. When examining TrkB signaling-deficient mice (TrkB.T1), we observed that young and aged TrkB.T1 mice exhibited alterations in their exploration and emotional behavior and increased behavioral despair. These findings suggest that altered TrkB signaling leads to depression-like behavior, and thus, TrkB.T1 mice may be used as a genetic model of depression. We next studied selected glutamatergic drugs in behavioral despair models and determined that, similar to their effects in humans, ketamine and the AMPA receptor potentiator LY 451646 produce an antidepressant-like effect in mice. In contrast to classical ADs, these drugs were also effective in BDNF heterozygote knock-out mice. Furthermore, neither of these drugs influenced BDNF protein or Trk-phosphorylation levels in wild-type or BDNF-deficient mice. These data suggest that the antidepressant-like effects of ketamine may be independent of BDNF-TrkB signaling. Disturbances in the serotonergic system during early development may cause permanent behavioral effect in adult animals. In our study, early life exposure to fluoxetine, an AD that enhances serotonergic transmission, led to specific and persistent behavioral changes in adult animals. Intriguingly, adult fluoxetine treatment normalized some of these changes. We therefore examined whether fluoxetine can enable plastic changes in fear circuits in mice in conjunction with an environmental stimulus. We observed that the combination of fear exposure and fluoxetine treatment produced permanent fear extinction in the classical fear conditioning paradigm in mice. Importantly, neither fluoxetine nor extinction alone produced permanent fear erasure. This finding supports the network theory of AD action and clinical observations demonstrating the superiority of the combination of drug administration and psychotherapy for the treatment of post-traumatic stress disorder and depression. In conclusion, these data strengthen the connection between BDNF-TrkB signaling and the antidepressant-like effects of classical ADs and support the network hypothesis of AD action. In addition, these results also suggest that there may be fast-acting AD treatments with a mechanism of action that is independent of BDNF-TrkB signaling.Masennus on merkittävä taloudellinen ja inhimillinen rasite ja se vaikuttaa vuosittain maailmanlaajuisesti miljoonien ihmisten elämään. Masennusta hoidetaan tyypillisesti aivojen välittäjäaineisiin vaikuttavilla masennuslääkkeillä, joiden kliininen teho on kuitenkin vaihteleva ja ilmenee vasta usean viikon käytön jälkeen. Masennuslääkkeen ja psykoterapian yhdistäminen voikin hyödyttää monia potilaita, mutta vaikeissa, hoitoresistensseissä tapauksissa sähköshokkihoito jää usein ainoaksi nopeaksi ja tehokkaaksi hoitomuodoksi. Sähköshokkihoidon lisäksi mm. aivojen glutamatergiseen järjestelmään vaikuttavan, anesteettinakin käytetyn ketamiinin on todettu kliinisissä kokeissa lievittävän nopeasti masennuksen oireita. Sähköshokkihoidon ja ketamiinin ollessa epäkäytännöllisiä laajassa käytössä, uudet, nopeasti vaikuttavat masennuslääkkeet ovat tervetulleita. Viime aikaiset tutkimukset ovat nostaneet esille masennuksen, masennuslääkkeiden ja aivojen hermoverkon muodostumista ja muovautuvuutta säätelevän aivoperäisen hermokasvutekijän (BDNF) sekä tämän reseptorin TrkB:n yhteyden. Masennuksen ja BDNF:n välisen yhteyden ollessa vielä epäselvä, tutkimuksissa on havaittu selkeää näyttöä siitä, että masennuslääkkeiden vaikutuksella ja BDNF:llä on selkeä yhteys keskenään; masennuslääkkeiden on todettu lisäävät BDNF signalointia ja hermoverkon muovautuvuutta aivoissa. Samalla masennuslääkkeiden on todettu avaavan varhaiskehityksen kaltaisen tilan, jossa jo pysyväksi muodostunut hermoverkko pystyy, ympäristön vaikutuksesta, järjestäytymään uudelleen. Tätä ilmiötä kutsutaan masennuslääkkeiden hermoverkkoteoriaksi. Väitöskirjatutkimuksessa tutkittiin BDNF:n merkitystä masennuslääkkeiden vaikutusmekanismissa sekä hermoverkkoteoriaa hiirien pelkoehdollistumismallissa. Kokeissa havaittiin, että hiiret, joiden BDNF-TrkB signalointi on vähentynyt, osoittivat lisääntynyttä masennuksen kaltaista käyttäytymistä. Lisäksi perinteisten masennuslääkkeiden vaikutuksen todettiin estyneen eläimillä, joiden BDNF pitoisuus aivoissa on puolittunut. Sen sijaan ketamiinin ja muiden glutamatergiseen järjestelmään vaikuttavien aineiden masennuslääkevaikutukset näyttivät olevan BDNF:stä riippumattomia. Tutkimuksessa havaittiin myös, että masennuslääke fluoksetiini kumosi varhaisen masennuslääkealtistuksen aiheuttamat käyttäytymismuutokset aikuisilla hiirillä. Lisäksi todettiin, että fluoksetiini mahdollisti ympäristön säätelemän hermoverkon uudelleen järjestäytymisen hiirten pelkoehdollistumismallissa. Tulokset vahvistavatkin käsitystä siitä, että BDNF:llä on tärkeä rooli perinteisten masennuslääkkeiden vaikutusmekanismissa, sekä tukevat masennuslääkkeiden hermoverkkoteoriaa. Lisäksi tulosten pohjalta voidaan todeta, että nopeasti vaikuttavien masennushoitojen vaikutus saattaa välittyä BDNF:stä riippumattomien vaikutusmekanismien kautta

Mice with altered BDNF signaling as models for mood disorders and antidepressant effects

Peer reviewe

Combination of fluoxetine and extinction treatments forms a unique synaptic protein profile that correlates with long-term fear reduction in adult mice

Peer reviewe

TrkB overexpression in mice buffers against memory deficits and depression-like behavior but not all anxiety- and stress-related symptoms induced by developmental exposure to methylmercury

Peer reviewe

The Responsiveness of TrkB to BDNF and Antidepressant Drugs Is Differentially Regulated during Mouse Development

Peer reviewe

Isoflurane produces antidepressant effects and induces TrkB signaling in rodents

A brief burst-suppressing isoflurane anesthesia has been shown to rapidly alleviate symptoms of depression in a subset of patients, but the neurobiological basis of these observations remains obscure. We show that a single isoflurane anesthesia produces antidepressant-like behavioural effects in the learned helplessness paradigm and regulates molecular events implicated in the mechanism of action of rapid-acting antidepressant ketamine: activation of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) receptor TrkB, facilitation of mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling pathway and inhibition of glycogen synthase kinase 3 beta (GSK3 beta). Moreover, isoflurane affected neuronal plasticity by facilitating long-term potentiation in the hippocampus. We also found that isoflurane increased activity of the parvalbumin interneurons, and facilitated GABAergic transmission in wild type mice but not in transgenic mice with reduced TrkB expression in parvalbumin interneurons. Our findings strengthen the role of TrkB signaling in the antidepressant responses and encourage further evaluation of isoflurane as a rapid-acting antidepressant devoid of the psychotomimetic effects and abuse potential of ketamine.Peer reviewe

Esiselvitys muovikomposiitin käyttömahdollisuudesta sillan välitukipilarin pinnoitteena : kloridirasitusta vastaan

Tämä opinnäytetyö käsittelee muovikomposiittimateriaaleja, niiden ominaisuuksia sekä mahdollisuutta käyttää muovikomposiitteja sillan betonisen välitukipilarin pinnoitteena. Tässä tutkimuksessa selvitetään perusteet muovilajeista ja lujitteista sekä tarkastellaan niiden ominaisuuksia. Teoriaosuudessa käydään läpi betonin suojausmenetelmät ja siltoihin kohdistuvista rasituksista tarkemmin kloridirasitus. Kloridirasitusta betonirakenteille aiheuttaa tien kunnossapidossa käytetty tiesuola, merituulen ja -veden kuljettama suolapitoinen vesi. Työn tavoitteena on tutkia lujitemuovien käyttömahdollisuuksia betonin pinnoituksessa ja selvittää perusteet lujitteista sekä muoveista SiltaExpert Oy:lle. Aiheeseen perehdytään kirjallisuuden ja lujitemuovivalmistajilta saatujen tietojen avulla. Lujitemuovien valmistajilta selvitetään käytössä olevia materiaaleja sekä vertaillaan niiden teknistä soveltuvuutta betoniin. Kehitysehdotuksina SiltaExpert Oy:lle ovat joko itsenäinen koulutus muovialaan ja sen kautta oma tuotekehitys tai yhteistyö lujitemuovivalmistajien kanssa. Kehitysehdotus laaditaan muovikomposiitin ja betonin teknisten materiaalitietojen pohjalta. Muovikomposiitin käytön mahdollistaminen betonisen välitukipilarin pinnoitteena vaatisi teknisten materiaalivertailujen lisäksi tarkempaa kokeellista tutkimusta. Teoreettisen tiedon pohjalta voidaan todeta, ettei muovikomposiitti sovellu betonin pinnoitukseen kosteusongelmien vuoksi. Opinnäytetyössä päädytään lujitemuovivalmistajien kanssa tehtävään yhteistyöhön, koska muovialan koulutus vaatisi suuria resursseja. Työ antaa SiltaExpert Oy:lle tiedon muovikomposiittien perusteista sekä niiden tuotekehittelyn vaatimuksista sekä Suomessa toimivista lujitemuovivalmistajista ja saatavilla olevasta muovialan koulutuksesta.The subject of this Bachelor´s thesis was plastic composite materials, their qualities and the opportunity to use them as coating for concrete bridge pier. In this project the basics of plastics and fibers are researched and their qualities are explored. The theoretical part of the thesis consists of protecting methods for concrete and the stresses that bridges face, especially stress caused by chloride. These are caused by the salt used in road maintenance and by sea water and saltwater brought along by the wind. The purpose of the thesis was to examine the possibility of using fiber reinforced plastic as concrete coating and to clarify the basics of the plastics and fibers for SiltaExpert Ltd. The subject was approached by studying relevant literature and facts provided by fiber reinforced plastic manufacturers. The manufacturers were asked about the materials, which were then compared with the specifications of concrete. The suggestion for development for SiltaExpert Ltd is to train personnel in plastics theory and do some independent research or to cooperate with fiber reinforced plastic manufacturers. The suggestion was based of theoretical facts about concrete and reinforced plastics. The applicability of reinforced plastic as coating requires more detailed practical tests and analyses. In theory to use reinforced plastic as coating is not possible because of humidity problems. In this thesis cooperation is the choice that SiltaExpert Ltd needs to make because it requires less resources. The thesis gives the basics of fiber reinforced plastic and discusses the requirements of product development with manufacturers

Vaikenemisen laki - Miksi metsästysrikokset eivät tule viranomaisten tietoon?

Tässä opinnäytetyössä tutkitaan sitä, miksi metsästysrikoksista arviolta vain noin 10% tulee valvovan viranomaisen tietoon. Tämän lisäksi opinnäytetyössä tutkitaan metsästysrikollisuuteen usein yhdistettävän termin ”vaikenemisen laki” olemassa oloa ja todenperäisyyttä. Opinnäytetyön tutkimusmenetelmänä on käytetty kvalitatiivista tutkimusmenetelmää, joka pohjautuu kirjallisiin lähteisiin sekä haastatteluihin. Tutkimusta varten on haastateltu viittä eri metsästykseen liittyvää asiantuntijatahoa Kainuun ja Pohjois-Savon alueilta. Haastattelumenetelmänä on käytetty puolistrukturoitua haastattelua. Haastatteluiden lisäksi teoriapohjana ja haastatteluissa saadun tiedon tukena on käytetty kattavasti lakilähteinä metsästyslakia, rikoslakia ja hallituksen esityksiä sekä muina lähteinä monipuolisesti erilaisia metsästykseen ja tutkimusmenetelmiin liittyviä julkaisuja, artikkeleita, tiedotteita ja kirjallisuutta. Tutkimuksen tuloksena voidaan päätellä, että metsästysrikoksien piilorikollisuuteen liittyy useita eri tekijöitä. Merkittävimpinä seikkoina metsästysrikoksen syntymiselle voidaan pitää metsästäjän asennetta. Tutkimus osoittaa, että metsästysrikoksen ilmoittamatta jättämiseen liittyy vahvasti yhä vaikenemisen laki, pelon ilmapiiri sekä metsästysrikokseen syyllistyneiden sisäpiirin pienuus. Näiden seikkojen lisäksi syitä siihen, että metsästysrikokset eivät tule viranomaisten tietoon, on muun muassa merkittävät alueelliset erot, valvontaan liittyvät haasteet, valvonnan vähäisyys, laajat metsäalueet sekä ilmoituskanavien heikko tuntemus tai niiden puute. Metsästysrikosten ilmituloa merkittävästi parantavina asioina voidaan tutkimuksen perusteella pitää valvonnan tehostamista, aktiivista tiedottamista sekä nimettömien ilmiantokanavien lisäämistä

Kaarevahampaisen kartiohammaspyörän vertailumittaukset sovitettaessa hammaspyöriä hammaspyörärakenteeseen

Opinnäytetyön tavoitteena oli määritellä mittausmenetelmä sekä laskentatapa, joiden avulla saadaan laskettua sovitelevyt hammaspyörille. Perehtymällä olemassa oleviin mittausvälineisiin todettiin, että joko mittausvälineet eivät sovellu kaarevahampaisen kartiohammaspyörän mittaamiseen tai mittausvälineen hankintahinta on toimeksiantajalle kohtuuton. Tutkimalla olemassa olevia mittausvälineitä ja -menetelmiä saatiin kuitenkin hyödyllistä tietoa tärkeimmistä mitattavista asioista hammaspyörissä. Vertailumittausmenetelmä saatiin lopulta tutkimalla ja tekemällä mittauksia erilaisille hammaspyörille sekä tekemällä koekasauksia hammaspyörärakenteille. Hammaspyörien koesovitusta ja -mittausta varten hankittiin kaksi BMW:n 215K tasauspyörästöä. Tasauspyörästöjen esivalmisteluiden jälkeen ne purettiin, mitä seurasi hammaspyörien mittausvaihe. Varsinaisten vertailumittausten tavoitteena oli saada hammaspyöristä mittaeroja, joiden avulla saadaan laskettua hammaspyörän asennusetäisyyden muutos vaihdettaessa hammaspyöriä. Hammaspyörän asennusetäisyys laskettiin mittausten tuloksista. Mittausten jälkeen hammaspyörät koekasattiin, jolloin varmistettiin vertailumittaustuloksen suhde hammaspyörän asennusetäisyyteen. Mittausmenetelmän tarkkuustavoite saavutettiin. Koekasauksessa sivuhuomiona tutkittiin myös hammaspyörien sovitelevyjen vahvuuksien muutosten vaikutusta hammasvälykseen